一．tcr－t疗法技术原理
1．tcr－t疗法技术介绍
tcr－t疗法是一种过继免疫细胞治疗（adoptive cell transfer therapy，act）。过继免疫细胞治疗是指从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能鉴定，然后向患者回输，从而达到直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞的目的。
tcr－t疗法通过转导嵌合抗原受体（融合抗原结合域及t细胞信号结构域）或者tcrα／β异二聚体，来提高特异性识别肿瘤相关抗原（tumor associated antigen，taa）的tcr（t cell receptor，t细胞抗原受体）的亲和力和战斗力，使t淋巴细胞能够重新高效的识别靶细胞。通过输注能够识别特异靶标的基因修饰t淋巴细胞，tcr－t疗法赋予免疫系统以新的非自然免疫活性。
这种方法除了能像化疗和靶向治疗一样快速杀灭肿瘤外，还避免了疫苗和t淋巴细胞检查点疗法的延迟效应。tcr－t疗法目前的临床有效率相对较低，因此寻找有效的肿瘤靶抗原高亲和性的tcr受体和优化tcr－t细胞的转化效率是目前的研究重点。
2．tcr－t疗法基本步骤
tcr－t疗法的基本步骤是：首先鉴定出一种或多种肿瘤抗原作为治疗靶点，再获得特异识别肿瘤抗原的的tcr序列；然后采用基因工程技术，将编码抗原特异的tcr基因序列导入患者自身t细胞中，从而获得特异识别肿瘤抗原的tcr－t细胞。这些tcr－t细胞通过体外培养进行大量扩增之后，被回输到患者体内以杀死肿瘤细胞。
图1．tcr－t细胞疗法的基本步骤
资料来源：《肿瘤抗原特异性t细胞受体改造的t细胞研究现状及应用前景—宁昕》
3．tcr－t技术优势
图2． tcr－t技术原理
资料来源：aacr
传统的免疫过继治疗，只是增加了效应细胞的数量，对于效应细胞的特异性并没有提高，而且效应细胞即使能和肿瘤细胞结合，其亲和力也比较低。tcr－t疗法直接改造t细胞结合肿瘤抗原的“探头”——tcr，加强了t细胞针对肿瘤细胞的特异性识别过程，而且提高了t淋巴细胞对于肿瘤细胞的亲和力，使得原来无肿瘤识别能力的t细胞能够有效地识别并杀伤肿瘤细胞。总之，tcr－t细胞疗法，一边增加了t淋巴细胞的数量，一边提高了t淋巴细胞对于肿瘤细胞的杀伤性，“两手抓两手都要硬”，从而达到了很好的肿瘤治疗效果。
4．tcr－t与其他细胞疗法
图3．多种不同细胞疗法的细胞类型比较
资料来源：浙商证券研究所
非特异性免疫刺激和免疫检查点单抗都是通过增强已有的免疫系统来发挥抗肿瘤作用，不能促使免疫细胞攻击肿瘤；肿瘤疫苗通过激发特异性免疫功能来攻击肿瘤细胞，但是治疗效果并不是特别好。在其他新技术作用有限的情况下，过继性免疫效应细胞治疗以其特异性和靶向性脱颖而出，成为目前研究的重点。在多种细胞选项中，tcr－t和car－t因能够表达特异性受体，靶向识别特异性的肿瘤细胞，而受到广泛的关注和研究。目前car－t已经有两款产品在国外获批，tcr－t也已经从最开始的基础免疫研究走进临床应用。
图4：tcr－t与car－t比较
car－t技术的原理就是通过基因工程技术将胞外特异性肿瘤抗原识别区、铰链、跨膜区以及胞内信号传导域四部分拼接后，通过逆转录病毒或慢病毒载体、转座子／转座酶系统或直接转染到效应细胞，使细胞能表达抗原特异性的，经体外扩增达到治疗剂量后再过继输注给患者的一种细胞免疫治疗策略。
car－t细胞只识别肿瘤表面抗原。这样的作用方式更直接，不需要抗原呈递的过程。但是这样的作用机理同时也决定了car－t疗法更适合表面抗原暴露程度更高的血液瘤。在实体瘤治疗上，car－t疗法目前也确实陷入了困境。而tcr－t细胞则可以识别肿瘤内部抗原，更有可能冲破实体瘤坚固的防线。因此在可预见的未来，tcr－t疗法将会有更大的发展空间。
二、tcr－t市场情况分析
1．低端细胞治疗市场规模
肿瘤作为人类疾病第一大杀手，其治疗药物占据了药物市场的最大份额。近几年，肿瘤发病率和死亡率持续增高，预计后续肿瘤发病人数还会继续增加。抗肿瘤药物的市场也会逐年递增。之前，国外市场中的单抗药物几乎主导了整个市场份额的分配情况。随着car－t和tcr－t细胞治疗技术的不断突破，相信car－t和tcr－t疗法也将占据肿瘤治疗市场的重要份额。
国内开展细胞治疗的医院有上千家，主要以cik、dc－cik等低端技术为主。由于普通细胞治疗靶向性差，治疗效果不明显，因此在国外已经几乎被淘汰。然而在国内，由于普通细胞治疗的临床风险较小，能部分提高患者免疫力，其作为辅助治疗也能有一定的市场空间。普通细胞治疗的费用平均每例3万元人民币，每年约有20万例患者接受相应的治疗。据此估算，普通细胞治疗市场规模大约在60亿元人民币。
从技术的发展角度看，cik、dc－cik终将离开肿瘤患者的治疗选项。随着更多肿瘤抗原靶点的开发以及细胞疗法的技术改进，car－t和tcr－t细胞治疗将成为主流的肿瘤治疗手段。
2．根据患病人数估算car－t／tcr－t市场空间
美国预计2016年肿瘤新发病例168．5万例，死亡病例59．6万例。据报道，美国car－t疗法费用为30－50万美元／人，治疗过程14天。国外机构预测car－t疗法市场空间超过1000亿美元。考虑到car－t和tcr－t疗法在实体肿瘤治疗上可能取得的突破，细胞治疗在未来将打开更加巨大的市场空间。2015年10 月9日，国家癌症中心主任陈万青带领团队在国际著名癌症专业期刊《癌症通讯》（cancer letters）上首次发布了我国居民癌症统计数据。结果显示，我国5年内诊断为癌症且仍存活的病例数约为749万，总体5年癌症患病率为556／10万人。以30万人民币费用，10％的治疗比例估算，中国car－t／tcr－t疗法的潜在市场空间超过2000亿元人民币。
3．根据适应症测算car－t／tcr－t市场空间：
根据《肿瘤临床杂志（clinical cancer research）》的统计，白血病和淋巴瘤这两类血液肿瘤在美国的每年新增病例大约为3．8万人，潜在市场规模约为110亿美元。考虑到部分患者不适合接受car－t疗法以及市场渗透率等因素，美国car－t／tcr－t疗法的市场空间预计在50亿美元左右。中国每年新增血液肿瘤患者8万人左右，按每例患者30万元人民币计算，car－t／tcr－t疗法的市场总量可达240亿元人民币。即使治疗比例仅为10％，其市场空间也将有24亿元人民币。
